En la época de las grandes guerras entre el cielo y el infierno existió un angel de fuerza y belleza legendarias; Alexiel. Era temida tanto por ángeles como demonios cuando blandía su espada Nanatsuyama.

Su pecado: tener la osadía de oponerse a Dios. Su castigo reencarnarse en un ciclo sin fin sufriendo una muerte atroz en cada ocasión. Ahora Alexiel se ha reencarnado en el cuerpo de un simple muchacho: Setsuna.

Angel Sanctuary es una historia de odios y amores imposibles, tanto en el mundo terrenal como en los cielos. Setsuna Mudou es un adolescente con problemas, está enamorado de su hermana menor, la dulce Sara y sólo su amigo Kira le apoya frente a la incomprensión general. Para colmo recibe la visita de dos demonios, Kurai y Arakune, que se meten en su ya complicada vida, forzándole a reconocer que es la reencarnación de Alexiel, el ángel rebelde.

No sólo estos visitantes del Gehenna buscan a Alexiel, pronto llegaran otros ángeles deseosos de venganza, alterando el mundo de Setsuna y mostrándole que no todo es como parece en un principio. Gracias a un videojuego, creación del ángel Katan, resucita Rosiel, el hermano de Alexiel y uno de sus más acérrimos enemigos. Celoso del amor de Setsuna/Alexiel hacia sus allegados buscará para ellos el mal.